北海道大学大学院先端生命科学研究院の尾瀬農之教授、同大学大学院生命科学院博士後期課程の杉山 葵氏（研究当時博士後期課程三年）及び南 未来氏、同大学大学院薬学研究院の喜多俊介准教授、前仲勝実教授、京都大学医生物学研究所の杉田征彦准教授、大阪大学蛋白質研究所の廣瀬未果特任研究員（常勤）らの研究グループは、転写因子STAT1の機能体である、四量体pY-STAT1のクライオ電子顕微鏡構造を世界で初めて解明し、STATが多量体で機能し、DNAを認識する分子機構を初めて提唱しました。
シグナル伝達及び転写活性化因子（STAT）は、Janus kinase（JAK）- STATシグナル伝達経路におけるシグナル伝達の中心的な役割を果たします。STATが細胞内で活性化される際、リン酸化チロシンとSrc ホモロジー2（SH2）ドメイン間の相互作用により二量体（pY-STAT）を形成した後に核へと移行し、核内で抗ウイルスタンパク質をコードする遺伝子の発現を誘導するため、特定のウイルスタンパク質による免疫回避の標的となります。これまでpY-STAT1の活性型及び機能型は、以前報告されたDNA結合型のpY-STAT1構造に基づき、二量体であると考えられてきましたが、以前の構造は、N末端ドメイン（NTD）及びC末端領域を欠いたpY-STAT1コアのみで構成されていました。一方、本研究では、DNAと複合体を形成した、全長四量体pY-STAT1のクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造を世界で初めて解明しました。この全長構造は、生理学的に重要な細胞内での機能複合体を反映しており、STATのNTD間の相互作用により形成されるオリゴマーが、転写活性に関係していることが分かりました。さらに、生化学解析により、狂犬病ウイルスのPタンパク質が四量体pY-STAT1を特異的に標的とすることが明らかとなり、この標的化のメカニズムを説明する結合モデルを構築することができました。
本研究は、病原性ウイルスが宿主免疫系に関連するシグナル伝達経路を阻害する機構について理解を深め、狂犬病の弱毒ワクチン開発及びSTATを阻害するウイルスタンパク質を標的とした、抗ウイルス薬の開発に繋がると期待されます。
なお、本研究成果は、2025年3月18日（火）公開のScience Signaling誌に掲載されました。
【ポイント】
- 転写因子STAT1の機能複合体である、四量体pY-STAT1の全長構造を世界で初めて解明。
- N末端ドメイン間の相互作用により形成されるオリゴマーが、転写活性と関連することを説明。
- 狂犬病ウイルスP蛋白質による、本構造の阻害モデルの構築が、ワクチン開発に繋がることを期待。
プレスリリース：狂犬病ウイルスが標的とする、四量体pY-STAT1の構造を初めて解明～STATファミリーに関する新知見の提供及び、狂犬病に対するワクチン開発の貢献に期待～（先端生命科学研究院 教授 尾瀬農之）